Estudo teórico do mecanismo de inibição da acetilcolinaesterase de Torpedo californica por novos fosforamidatos

Abstract

De todas as necessidades do homem, a alimentação é a de maior importância, sem a qual o progresso em outras áreas fica comprometido. Em muitos lugares onde há uma grande concentração populacional e poucas áreas para plantar, torna-se necessário um tratamento adequado das plantações a fim de aumentar a produção e abastecer toda a população. Este tratamento inclui a utilização de fertilizantes, solo apropriado para a plantação e a melhor proteção possível contra as pragas. O controle de insetos que atuam como pragas é feito em grande parte com o uso de compostos organofosforados (OFs). Os OFs atuam inibindo a enzima acetilcolinaesterase (AChE), responsável pela hidrólise do neurotransmissor acetilcolina (ACh). Apresentam baixa ação residual, com pouca estabilidade no meio ambiente e acumulação limitada em organismos vivos, sendo que 80 a 90% dos compostos são eliminados após 48 h do contato. Novas estruturas são necessárias devido ao processo de desenvolvimento de resistência às estruturas conhecidas por muitas espécies de insetos. A modelagem molecular é uma ferramenta aplicada no planejamento de compostos com atividade biológica, como os pesticidas. Particularmente no caso de inibidores enzimáticos, que em geral reagem quimicamente com as enzimas, a previsão teórica da reatividade química pode trazer informações úteis no planejamento de novas estruturas. Este trabalho se insere em uma linha de pequisa de planejamento de novos OFs e tem como objetivo principal avaliar por métodos teóricos o perfil de inibição da AChE de Torpedo californica por novos compostos fosforamidatos sintetizados por nosso grupo. Foram considerados 2 possíveis sitios de interação na enzima: o sitio catalítico e o sitio da AChE ocupado pelo inibidor reversível pentileno-bis-tacrina (PBT). As interações foram avaliadas através do uso de cálculos teóricos pelo método semi-empírico PM3. As estruturas escolhidas para o desenvolvimento do trabalho foram as de AChE de Torpedo californica depositadas no PDB com os códigos 2ACE e 2CMF. Foram selecionados para o estudo de modelagem alguns aminoácidos de cada estrutura, baseado em informações sobre o sítio ativo da enzima e o sítio de interação com a PBT. Os inibidores foram inseridos no modelo do sitio catalítico, através de modificações na estrutura da ACh, e no sítio da PBT, através de modificações na estrutura do inibidor. No caso do sitio catalítico, 5 etapas do mecanismo de inibição foram modeladas para cada inibidor. Os resultados obtidos permitem concluir que os compostos devem possuir dois mecanismo de inibição. Os compostos 2, 7 e 8 devem inibir a AChE pelo mecanismo de interação no sitio ocupado pelo inibidor reversível PBT. As estruturas 9 e 10 devem atuar pelo mecanismo de inibição reacional tradicional no sitio catalítico da AChE.