Síntese de novos derivados Ácido (Z)-2-benzamido-3-fenilacrílicos planejados como Inibidores da Fosfodiesterase 4 para o tratamento da asma e COPD

Abstract

Asma e Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) são doenças inflamatórias crônicas com diferentes níveis de obstrução do fluxo aéreo. O reconhecimento do papel crítico da inflamação no processo tem sido dirigido ao eixo de tratamento para a prevenção ou bloqueio de alterações inflamatórias. Com esse propósito novos fármacos foram estudados e entre eles os inibidores específicos da fosfodiesterase 4 (PDE4) apresentaram resultados promissores devido ao controle dos níveis de AMPc, que estão implicados em células musculares lisas, inflamatórias e imunes. Este trabalho tem como objetivo sintetizar novos ácidos (Z) -2-benzamida-3-fenilacrílicos concebidos como inibidores de PDE4 (iPDE4), com base nos farmacóforos presentes no cilomilast e roflumilast, e avaliar a actividade inibitória dos compostos sintetizados num modelo enzimático teórico de docking molecular para a PDE4. A síntese para a obtenção dos novos ácidos passa por quatro etapas. Primeiro, uma série de derivados de succinimida, que são obtidos a partir da reação de um ácido benzóico substituído com a N hidroxisuccinimida, DCC em THF à temperatura ambiente durante 20 h (93-79%). Em segundo lugar, os derivados de ácido hipúrico que foram produzidos a partir da reacção de intermediários succinimídicos da etapa anterior com glicina no ambiente básico (76- 66%). Em terceiro lugar, a preparação de azalactonas seguindo uma metodologia de Erlemmeyer-Ploch onde os derivados de ácido hipúrico, benzaldeídos substituídos, acetato de sódio reagem a 120°C em anidrido acético (59-49%). Finalmente, a hidrólise de azalactonas com hidróxido de sódio em acetonitrila à temperatura ambiente levou aos ácidos desejados (96-92%). Os estudos de acoplamento molecular foram realizados no programa GOLD com o sítio catalítico de PDE4D (PDB 1XOR) definido em torno de 10,0 Å da tirosina 159. O redocking foi feito para escolher a melhor base para validar o modelo. Os melhores resultados foram obtidos com a base PLP. As estruturas dos compostos ácidos (1-7) foram minimizadas usando o software Spartan Pro 14.0 (PM6) e os estudos de acoplamento foram realizados fornecendo as pontuações de score de energia (72,45 - 78,06). Apesar dos valores de pontuação elevada indicar uma bom ancoramento, foi feita ainda uma análise visual da interação entre os ligantes e o bioreceptor. As principais conformações revelam as principais interacções esperadas de inibidores de PDE4: ligações hidrogênio dos grupos dimetoxifenila com Gln369, empacotamento π com Phe372 e interacções hidrofílicas com o sítio metalíco. A rota de síntese para obtenção do ácido (Z) -2-benzamido-3-fenilacrílico foi viável e apresenta bons rendimentos, passando por intermediários de reacção estáveis e de fácil armazenamento. Estudos de acoplamento molecular com os produtos finais apresentaram um perfil de inibição teórica "in silico" para PDE4 muito semelhante aos inibidores já descritos na literatura. Os compostos estão agora sob avaliação dos seus perfis inibitórios de PDE4, para verificação de atividade "in vitro"