Síntese de novos derivados ácido (Z)-2-benzamido-3-fenilacrílicos planejados como inibidores da fosfodiesterase 4

Abstract

A asma é uma doença inflamatória crônica com níveis variados de obstrução ao fluxo aéreo podendo se apresentar de diferentes formas. O reconhecimento do papel crítico da inflamação neste processo vem direcionando o eixo do tratamento para a prevenção ou para o bloqueio das alterações inflamatórias. Novos fármacos vêm sendo estudados, dentre eles, os inibidores específicos de fosfodiesterases (PDEs) que vêm apresentando resultados promissores. A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) é uma doença caracterizada por desenvolvimento progressivo de limitação ao fluxo aéreo que não é totalmente reversível. Os broncodilatadores são os medicamentos mais importantes na terapêutica da DPOC. As PDEs são descritas na literatura como uma classe enzimática capaz de promover a hidrólise seletiva de ligações fosfodiéster de substratos específicos como o AMPc e o GMPc, que atuam em diversas vias de sinalização celular. A enzima fosfodiesterase tipo IV (PDE4) é uma isoforma dentre onze fosfodiesterases conhecidas atualmente, sendo responsável pela manutenção dos níveis citoplasmáticos de AMPc nas células musculares lisas, inflamatórias e imunitárias. O mensageiro secundário AMPc controla muitas funções celulares e é sabido que um nível elevado de AMPc pode inibir alguns processos inflamatórios. Sendo assim, a inibição desta enzima pode ser um dos principais meios de se induzir o relaxamento da musculatura lisa pulmonar e tratar doenças relacionadas à broncoconstrição. Os inibidores de primeira geração da PDE 4 teofilina e xantina foram usados durante anos no tratamento da asma, pelo seu efeito broncodilatador. No entanto, a utilização desses fármacos tem sido limitada devido aos efeitos colaterais e baixa eficácia. A segunda geração de inibidores, mais seletivos como cilomilast melhoraram os perfis dos efeitos colaterais e demonstraram eficácia clínica em pacientes com DPOC e asma. Estes medicamentos ainda causam êmese, porém foram liberados para uso clínico em 2011 devido à falta de tratamentos efetivos para a DPOC. Este trabalho tem como objetivo a síntese de novos ácidos-(Z)-2-benzamido-3-fenilacrílicos como inibidores da PDE4, baseados em farmacóforos presentes no cilomilast e roflumilast. O objetivo é desenvolver novos inibidores desta enzima buscando cada vez mais seletividade e menores efeitos colaterais. Os novos compostos serão obtidos através de uma rota sintética e posteriormente avaliados como possíveis agentes contra a DPOC. A característica estrutural principal responsável pela atividade farmacológica dos inibidores de segunda geração, são os grupos ácido carboxílico no cilomilast e piridinila no roflumilast capazes de interagir com a água intracelular e o sítio metálico. Esta característica é preservada na série dos ácidos-(Z)-2-benzamido-3-fenilacrílicos de modo a manter o caráter do grupo farmacofórico. Os substituintes (3,4-dimetóxi; 4-cloro; 4-metóxi; 4- fenil) do anel ligado ao benzilideno foram escolhidos de modo a variar as propriedades físico – químicas dos compostos, explorando a bolsa hidrofóbica e as cavidades polares da enzima. A síntese para a obtenção dos novos ácidos passa por quarto etapas. A primeira delas é a série dos derivados succinimídicos que são obtidos a partir da reação de um ácido benzóico substituído com a N-hidroxisuccinimida, DCC em THF à temp. amb. por 20h (R=93-79%). A segunda é a produção dos derivados de ácido hipúrico produzidos a partir do intermediário succinimídico sintetizado na etapa anterior com glicina em meio básico (R=76-66%). A terceira é a obtenção das azalactonas seguindo a metodologia de Erlemmeyer – Ploch onde são reunidos o derivado do ácido hipúrico, benzaldeído substituído, acetato de sódio em anidrido acético à 120ºC/20 min (R=59-49%). A última etapa é a hidrólise da azalactona com hidróxido de sódio em acetonitrila à temp. amb. (R=96-92%). A rota de síntese para a obtenção do ácido-(Z)-2-benzamido-3- fenilacrílico mostrou-se promissora, visto que passa por intermediários reacionais estáveis e de fácil armazenamento.