Síntese, determinação de parâmetros físico-químicos e avaliação biológica in vivo e in vitro de compostos da classe 1,3,4-tiadiazólio

Abstract

Os compostos mesoiônicos são heterociclos com estrutura dipolar. Esses compostos têm apresentado bastante interesse devido à sua diversificada atividade biológica, e também por sua utilização como novos materiais e corantes, entre outras. Neste trabalho de tese foram sintetizados 17 sais de compostos mesoiônicos da classe 1,3,4-tiadiazólio, sendo 7 novos. A metodologia utilizada envolveu a reação de acilação anidra da 1,4-difenil-tiossemicarbazida na presença de cloretos de cinamoíla-substituídos. Esses compostos foram caracterizados por técnicas espectroscópicas, como RMN de 1H e 13C e infravermelho. Ensaios de quimiossensibilidade frente a células do carcinoma de Ehrlich foram realizados, indicando significativa atividade citotóxica para os sais dos compostos mesoiônicos, sendo o mais ativo o 4 -OEt-substituído dentre aqueles sintetizados neste trabalho. Os mesoiônicos sintetizados foram submetidos à ensaios com as enzimas DNAtopoisomerases I e II-α, onde vários mostraram-se inibidores das mesmas, principalmente em relação a Topo II-α. Avaliou-se, também, a atividade antitumoral in vivo em camundongos com carcinoma de Ehrlich, obtendo-se resultados bastante promissores e satisfatórios para os derivados mesoiônicos cloro e fluoro-substituídos. Parâmetros físico-químicos foram determinados para estudo das relações entre a atividade biológica e a estrutura química (QSAR). O parâmetro hidrofóbico log k foi determinado experimentalmente para todos os compostos sintetizados, utilizando-se a técnica de cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). Os parâmetros eletrônicos teóricos foram calculados através da modelagem molecular para todos os compostos da série. Suas estruturas foram otimizadas utilizando o método semiempírico através do programa MOPAC 6.0, onde o Hamiltoniano de escolha foi o PM3. Sais de compostos mesoiônicos, num total de 14, também foram ensaiados in vitro contra L. amazonensis no Laboratório de Bioquímica de Tripanossomatídeos do Instituto Oswaldo Cruz, tendo-se mostrado bastante promissores para a quimioterapia da leishmaniose. O estudo da correlação entre a atividade biológica e os parâmetros físico-químicos mostrou que os efeitos hidrofóbicos (log k e π) e eletrônico de ressonância (R) contribuíram mais significativamente para a atividade citotóxica.